В 1902 поступил в Московское училище живописи, ваяния и зодчества, в следующем году был отчислен «за неуспеваемость и неодобрительное поведение». Снова плавал матросом по Черному морю в 1904. В 1905–1910 занимался в Пензенском художественном училище. Завязал связи с М.Ф.Ларионовым, Д.Д.Бурлюком, В.В.Хлебниковым и другими авангардистами, участвовал в выставках «Мира искусства» и «Союза молодежи», а также в выставках «Бубновый валет» и «Ослиный хвост». В 1912 устроил в Москве свою собственную мастерскую-школу. Побывал в Германии и Франции (1914), посетил студию П.Пикассо в Париже.

В ранней живописи Татлина аналитически выделяются крупные, ритмически соподчиненные плоскости (Матрос (Автопортрет), 1911, Русский музей, Петербург). В своей сценографии, совмещая черты модерна и футуризма, он экспрессивно воплощает всеобщий, «мировой» ритм (оформление «народной драмы» Царь Максемьян в московском «Литературно-художественном кружке», 1911; циклы эскизов к неосуществленным оперным спектаклям – Жизнь за царя М.И.Глинки, 1913, и Летучий голландец Р.Вагнера, 1915).

Наконец, в 1914 он изобретает новую разновидность искусства – «живописный рельеф» или «контррельеф» (среди сохранившихся работ такого рода – композиция из цинка, палисандра и ели, 1916; Третьяковская галерея, Москва); искусство здесь, прервав процесс пассивного отражения натуры, само выходит (буквально «выпирает») в мир, превратившись в конструирование  Активно участвуя в процессе революционных преобразований культуры, Татлин в 1918–1919 руководил московским отделом ИЗО (Коллегия по делам изобразительных искусств) Наркомпроса. В 1919–1920 он создал главное свое произведение, модель грандиозного здания-памятника Октябрьской революции или «башни III Интернационала» (металл, стекло, дерево; модель не сохранилась, известна по фото и нескольким реконструкциям), задуманное как гигантский комплекс вращающихся с разной скоростью цилиндров, объединенных вокруг общей наклонной оси.

Пафос вселенского обновления (комплекс должен был стать не только символическим, но и реальным культурно-пропагандистским центром мировой революции) сочетается здесь с удивительным смысловым драматизмом: монумент более всего напоминает Вавилонскую башню, причем представленную в момент наклона, т.е. начавшегося разрушения. В постреволюционные годы Татлин активно занимался преподаванием: в московских Высших художественно-технических мастерских – Высшем художественно-техническом институте (Вхутемас – Вхутеин) и в Киевском художественном институте (1918–1930).

В процессе его педагогической деятельности закладывались основы «производственного искусства», призванного, как это было изначально задано в контррельефах, создавать не образы вещей, а сами вещи, формирующие новый быт (имея в виду эту цель, он сам создает лаконично-функциональные модели прозодежды, утвари и мебели, 1923–1924). Венцом его проектной деятельности явился «Летатлин», 1930–1931, Музей истории авиации, Москва), летающий аппарат (орнитоптер), который оказался технически непрактичным (он так и не взлетел), но остроумно предвосхитил принципы биодизайна, учитывающего внутренние законы живой природы. В 1930–1940-е годы Татлин активно работал как художник книги и сценограф. Однако развернувшаяся критика «формализма» все энергичнее вытесняет его как одного из лидеров этого «формализма» с художественной сцены. С середины 1930-х годов Татлин увлеченно занимался станковой живописью, создавая натюрморты и пейзажи, реже портреты – простые по композиции, но сложные по игре живописных фактур и сдержанных, мерцающе-приглушенных тонов (цикл цветочных букетов; Череп на раскрытой книге, 1948–1953, Центральный государственный архив литературы и искусства, Москва); эти вещи примыкают уже к сугубо неофициальному «тихому искусству» тех лет.